Elas se repliquem o suficiente para produzir uma forte resposta imune, mas não tanto a ponto de causar manifestações significativas da doença (por exemplo, as vacinas para sarampo, caxumba, rubéola e rotavírus, vacina oral contra poliomielite, a vacina Mycobacterium bovis bacillus Calmette–Guérin (BCG) para tuberculose e vacina viva atenuada contra influenza). Há um trade-off entre replicação suficiente do patógeno da vacina para induzir uma forte resposta imune e atenuação suficiente do patógeno para evitar doença sintomática. Por esse motivo, algumas vacinas vivas atenuadas seguras requerem múltiplas doses e induzem imunidade de duração relativamente curta (por exemplo, a vacina viva atenuada contra febre tifoide, Ty21a), e outras vacinas vivas atenuadas podem induzir alguma doença leve (por exemplo, cerca de 5% das crianças desenvolverão erupção cutânea e até 15% de febre após a vacinação contra sarampo).
O componente antigênico de vacinas não vivas pode ser organismos inteiros mortos (por exemplo, vacina contra coqueluche de células inteiras e vacina contra poliomielite inativada), proteínas purificadas do organismo (por exemplo, vacina contra coqueluche acelular), proteínas recombinantes (por exemplo, vacina contra o vírus da hepatite B (HBV)) ou polissacarídeos (por exemplo, a vacina pneumocócica contra S. pneumoniae ) (Fig. 2 ). Vacinas toxoides (por exemplo, para tétano e difteria) são toxinas proteicas inativadas por formaldeído que foram purificadas do patógeno.
Vacinas não vivas são frequentemente combinadas com um adjuvante para melhorar sua capacidade de induzir uma resposta imune (imunogenicidade). Existem apenas alguns adjuvantes que são usados rotineiramente em vacinas licenciadas. No entanto, o portfólio de adjuvantes está se expandindo constantemente, com adjuvantes baseados em lipossomas e emulsões de óleo em água sendo licenciados nas últimas décadas. O mecanismo de ação dos sais de alumínio (alúmen), embora amplamente utilizado como adjuvante por mais de 80 anos, permanece incompletamente compreendido , mas há evidências crescentes de que as respostas imunes e a proteção podem ser aprimoradas pela adição de adjuvantes mais novos que fornecem sinais de perigo ao sistema imunológico inato . Exemplos desses novos adjuvantes são a emulsão de óleo em água MF59, que é usada em algumas vacinas contra influenza ; AS01 , que é usado em uma das vacinas contra herpes zoster e na vacina licenciada contra malária ; e AS04 , que é usado em uma vacina contra o papilomavírus humano (HPV).